東莞癲癇醫院

盤點:新型抗癲癇藥物都有哪些?

2019-08-23 20:50:11 來源: 東莞癲癇醫院 咨詢醫生

癲癇是一種常見的中樞神經系統綜合征,嚴重影響患者生活質量。癲癇的醫治目前仍以藥物為主,約30%患者為難治性癲癇。隨著對癲癇產生發展機制研究深入,和傳統藥物升級,許多新型抗癲癇藥物(AEDs)或具有抗癲癇作用的藥物不斷面市。文中將依照不同的作用機制對新上市的抗癲癇藥物和新發現的有抗癲癇作用的藥物靶點進行介紹。

新型AEDs的研發主要有兩個方面:①在傳統AEDs的基礎上研發出新一代藥物,包括布瓦西坦、醋酸艾司利卡西平等,部份藥物已在國外批準上市。②隨著對癲癇產生發展機制的深入研究,針對許多新的作用靶點,如5HT受體,MT受體,P糖蛋白,TRPV1等研發具有抗癲癇作用的藥物。除上述新藥外,舊藥新用也可能為癲癇的醫治開辟新途徑,如依維莫司、維拉帕米、褪黑素等。

傳統醫治靶點藥物

電壓門控Na+通道

1.醋酸艾司利卡西平:是一種新型的苯二氮?類藥物,2009年由歐洲藥物局(EMA)批準上市,2013年由美國食品和藥物管理局(FDA)批準于美國上市,用于18歲以上成年人部份性癲癇的輔助醫治。醋酸艾司利卡西平主要不良反應為頭昏、頭痛、嗜睡、惡心。

2.盧非酰胺:為三唑類衍生物,具體作用機制尚不明確,研究認為與延長Na+通道的失活時間有關。盧非酰胺于2007年在歐洲上市,基于一項III期臨床試驗于2008年在美國上市,目前主要用于1歲以上患兒LennoxGastant綜合征,尤其是強直或失張力發作的醫治。

盧非酰胺引發的不良反應與其他AEDs類似,但需注意的是盧非酰胺可引發心電圖QT間期縮短。最新的一項III期臨床試驗表明,下降盧非酰胺首次劑量及緩慢加量可有效下降不良反應發生率,不影響療效。

3.拉考酰胺:用于成人部份性癲癇(伴或不伴繼發性全身發作)的輔助醫治,于2008年由美國FDA和歐洲EMA批準上市,可通過口服或靜脈注射給藥。拉考酰胺有可能成為首個可干預癲癇產生和進展的藥物。目前,正在嘗試將拉考酰胺用于原發性全面強直陣攣和兒童部份性癲癇的醫治。

4.YKP3089:是由韓國SK生命科學公司研發的一種Na+通道阻滯劑,其抗癲癇作用可能與增加突觸前膜γ氨基丁酸釋放有關。動物實驗證實YKP3089具有廣譜抗癲癇作用。在一項隨機雙盲安慰劑對比II期臨床試驗中(221例),YKP3089被用于耐藥性部份性發作的輔助醫治,實驗組平均發作減少56%,安慰劑組平均發作減少22%。

常見的不良反應有嗜睡、頭昏、疲勞、頭痛、眼震,其他神經和胃腸道不良反應有平衡障礙、震顫、便秘、腹瀉與嘔吐。

GABA受體

1.司替戊醇:于2000年和2012年分別在歐洲和加拿大上市,是一種主要用于Dravet綜合征(嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇)添加醫治的孤兒藥,通常在丙戊酸和氯巴占不能控制病情時加用。司替戊醇的主要不良反應有嗜睡、食欲不振、體重改變。

2.加奈索酮:是內生孕酮代謝物4氫孕酮的甲基化合成類似物,屬于神經甾體。加奈索酮通過上調GABA受體活性發揮抗癇作用。另外,加奈索酮有抗焦慮,醫治乙醇戒斷等作用。主要的不良反應包括頭暈、頭痛、嗜睡、胃腸反應和不適感。該藥還沒有上市,有待進一步大規模研究。

3.4氫孕酮:一樣為孕酮的代謝產物,4氫孕酮的抗癲癇機制與加奈索酮類似,可上調GABA受體活性,同時有抗焦慮、平靜作用。目前,4氫孕酮醫治難治性部份性癲癇和在女性和兒童的部份性難治性癲癇、創傷后癲癇、嬰兒痙攣患者中的臨床試驗均已展開,結果還沒有報導。

AMPA受體

1.吡侖帕奈:是首個已上市的單一作用于a氨基3羥基5甲基4異惡唑丙酸受體(AMPAR)的AED?;谝幌盗嗅槍?2歲及以上的部份性癲癇發作和原發性全面強直陣攣發作患者的III期臨床試驗,美國FDA批準吡侖帕奈用于12歲及以上癲癇患者的部份性癲癇發作(有或無繼發性全身性癲癇發作)和原發性全面強直陣攣發作的輔助醫治。

吡侖帕奈的不良反應與其他AEDs類似,對認知功能無影響,其常見的不良反應有頭昏和嗜睡,在藥物調劑期和大劑量應用時需密切關注精神行動是不是受影響。

2.BGG492:是一種競爭性AMPAR和Kainate受體拮抗劑。目前,已上市的AMPAR拮抗劑有吡侖帕奈和他侖帕奈,不同的是它們均為非競爭性AMPAR拮抗劑。目前多中心單盲安慰劑對比的II期概念驗證性臨床試驗(13例)結果表明,在13例全面性發作癲癇患者中,7例患者的光敏感反應被完全消除,所有患者標準光敏感反應均減少并表現出劑量依賴性。

突觸囊泡蛋白2A

1.布瓦西坦:是在左乙拉西坦基礎上,通過優化藥效研發出的新一代AEDs。與左乙拉西坦作用類似,布瓦西坦主要通過作用于突觸囊泡蛋白2A發揮抗癲癇作用。布瓦西坦較左乙拉西坦的親和力提高約20倍。2016年于美國上市,主要用于部份性癲癇發作的輔助醫治。

布瓦西坦的耐受性良好,在局灶性癲癇的輔助醫治上有運用前景,但目前缺少與傳統AEDs的兩兩比較研究,且長時間運用布瓦西坦是不是會有其他的不良反應仍需視察。

具有抗癲癇作用新醫治靶點的藥物

雷帕霉素(mTor)受體

1.依維莫司:依維莫司的代謝產物西羅莫司是一種mTor受體阻斷劑,目前廣泛用于醫治真菌感染、癌癥和移植引發的免疫排擠反應。依維莫司可對結節性硬化癥從病因上進行醫治。同時,依維莫司可抑制神經元凋亡,星形膠質細胞增生與苔蘚纖維出芽等病理改變。

研究發現依維莫司在醫治結節性硬化癥合并癲癇和巨細胞型星形細胞瘤患者時,不但可以有效控制癲癇,同時在醫治6個月后可使平均瘤體體積減少33%。在一項伴結節性硬化的難治性癲癇患者中進行的II期臨床試驗中(20例),服藥48個月后的14例患者中13例(92.8%)癲癇發作下降50%以上。最常見的不良反應為感染(上呼吸道感染、胃腸炎、蜂窩織炎)和消化道癥狀(黏膜炎、口腔炎)。

瞬時感受器電位香草酸受體1

1.大麻2酚:屬于大麻類藥品,與其他大麻類藥品不同,大麻2酚對大麻素受體1和大麻素受體2的親和力其實不高,其抗驚厥作用可能通過瞬時感受器電位香草酸受體1、電壓門控K+通道、Na+通道和GRP55介導。

大麻2酚的抗驚厥作用在各種動物模型上均得到證實目前,大麻2酚已取得FDA在醫治Dravet綜合征、遺傳性結節性硬化癥、結節性硬化癥中的孤兒藥認定。使用大麻2酚的患者10%以上出現不良反應,順次為嗜睡、腹瀉、抽搐、疲勞及嘔吐。

2.次大麻2酚:與大麻2酚類似,次大麻2酚對大麻素受體1和大麻素受體2的親和力較低,其抗驚厥作用可能通過TRPV1介導。一項II期臨床試驗(NCT02369471)目前已完成,其結果還沒有公然報導。

視黑素受體

1.VLB01(Beprodon):是植黑素受體3的激動劑,具有抗癲癇和神經保護的作用。VLB01的安全性和有效性已在兩項隨機雙盲安慰劑對比II期臨床試驗(60例,224例)中得到證實,癲癇發作減少≥50%比率在實驗組和安慰劑組分別為57.8%和20.7%,主要不良反應為頭痛和惡心。

2.褪黑素:是一種松果體產生的激素,在調理睡眠覺醒周期中發揮重要作用。目前不少小樣本臨床研究顯示褪黑素具有抗癲癇的作用,但也有研究發現褪黑素在癲癇中起相反作用。褪黑素醫治癲癇是不是有效還沒有結論,目前仍缺少大樣本研究。

半胱氨酸蛋白酶l(caspase1)

1.VX765:是VRT043190的前體藥物,可選擇性可逆性地抑制caspase1。Caspase1是IL1β轉移酶,癲癇產生進程中ILlβ升高使神經元興奮閾值下降,VX765可能主要通過間接抑制IL1β水平發揮抗癲癇作用。目前VX765已進入II期臨床研究(48例),在6周基線期后,VX765對癲癇發作減少≥50%比率較安慰劑對比組高10.5%。

除上述藥物外,尚有小型研究探索用于癲癇醫治的其他藥物及相干機制的總結,見表2。綜上所述,癲癇的產生發展觸及受體、離子通道、膠質細胞、血腦屏障及炎癥反應等多個通路。新型AEDs可能作用機制示意圖(傳統靶點)見圖1。進一步探索不同類型癲癇的病因和病發機制,研究癲癇患者的針對特定病理機制的個體化醫治,和對因、預防等阻撓疾病進展的醫治方案,具有重要的臨床意義。

文章來源:濱州癲癇病醫院
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